Teenage Mutant Ninja Turtles: Mutant Mayhem' handler om ninja-padderne Leonardo, Raphael, Michelangelo og Donatello. Udover et gensyn med de fire mutant-skildpadder, møder man også andre velkendte karakterer fra det kulørte univers. Herunder bl.a. Bebop og Rocksteady med stemmer af henholdsvis Seth Rogen og John Cena, mens stemmen bag Master Splinter er ingen ringere end kampsportslegenden Jackie Chan.